关联交易和银行信贷风险控制研究
【摘要】：关联交易是一个普遍存在的经济现象，它的产生和发展有其客观的需求，也有正面的促进作用，但关联交易对债权人权益损害也是普遍的、明显的，因此，世界各国都对此予以规范和限制。本文在探讨关联交易的产生、表现形式的基础上，结合国内外的相关立法，对如何控制借款人关联交易给债权人尤其是银行信贷带来的风险控制措施进行了初步研究。
【关键词】关联交易，银行信贷，风险控制
近几年，随着企业改革深入及市场竞争加剧，企业的产权形式和经营模式也发生了变化。企业集团规模不断增大，产权关系日益多元化，关联交易的数量不断增多，形式日新月异。
关联交易有其好的一面。它可促进公司规模经营、减少交易过程中的不确定性、降低交易成本、提高企业的市场竞争能力。
但是，关联交易也有“恶”的一面。不公平的关联交易，可能会侵害交易对方、债权人、股东的合法利益，甚至可能会损害国家的整体利益，破坏市场公平交易的基础。在信贷实践中，关联企业利用关联交易逃废贷款债务的现象日趋严重，已对银行的贷款安全构成了威胁。近年来暴露的“银广夏”、“托普集团”、“铁本”等事件无不与此相关，而“德隆危机”则更是将关联交易演绎得造级登封、淋漓尽致。如果不对此进行制约和控制，将会引发系统性贷款风险。
但应该看到，一方面关联交易存在极强的隐蔽性和复杂性，另一方面我国现行的关联企业法律制度却存在缺陷和空白，大大增大了借贷双方的信息不对称程度和贷款者的风险识别难度，使得银行的债权无法得到合法有效的保护。本文旨在对关联交易进行初步的研究，探讨关联交易中银行信贷风险的控制途径和措施。
一、关联交易的界定
“关联交易”(connected transaction) 是指在关联方之间发生转移资源或义务的事项，而不论是否收取价款。财政部《企业会计准则——关联方关系及其交易的披露》称之为“关联方交易”，国际会计准则第24号《对关联者的揭示》称之为“关联者之间的交易”。因此，准确判断关联方是正确理解、识别关联交易的关键和前提。
我国的会计准则并没有给出关联方的具体定义，但明确规定了判断关联方的基本标准。即：“在企业财务和经营决策中，如果一方有能力直接或间接控制、共同控制另一方或对另一方施加重大影响，本准则将其视为关联方；如果两方或多方同受一方控制，本准则也将其视为关联方”。这一判断标准给出了各方在横向和纵向之间存在关联方关系的主要形式。从纵向看，关联方主要存在于一方控制、共同控制另一方，或对另一方施加重大影响；从横向看，当两方或多方同受一方控制，则该两方或多方之间视为关联方。该准则进一步规定，“控制，是指有权决定一个去也的财务和经营决策，并能据以从该企业的经营活动中获取利益”。而实现控制的方式包括：（一）通过一方拥有50％以上表决权资本的比例来确定；（二）虽未拥有50％以上的表决权资本，但通过拥有的表决权资本和其他方式 达到控制。
二、关联交易产生的根源
关联交易是市场经济发展到一定阶段的必然产物。自由竞争的加剧，导致生产、技术和资金的不断集中，而社会分工不断深化，使得专业化和规模化成为企业生存的主要模式。为获取最大化利润，扩大市场占有率，企业不断扩大规模，于是出现了集团企业和跨国公司 。在企业规模扩大的同时，为了有效地降低成本和控制风险，在集团地内部，专业化又成为一个基本特征 。以往由一个经济实体完成的企业功能往往转由多个企业来实现，而由于是在同一个控制者之间，所以，这种分工和合作往往能降低交易成本。因此，关联交易既是自由竞争的结果，又适应了竞争的需要。而此时如果不存在独立第三者的利益，也就没有所谓不公平的关联交易。
在企业规模不断扩大的同时，企业制度也在发生变化。股份制成为市场经济的基本形式。有限责任制度，又为公司股东设置了风险防火墙。而这种企业法人制度恰恰成为不公平交易产生的制度根源。
从各国立法来看，公司法人制度的基本原则包括：（1）公司财产权利的独立性；（2）股东责任的有限性；（3）公司独立人格的完整性；（4）资本多数决。这些基本原则对公司的发展起到了巨大的推动作用。然而，这些原则本身有其先天缺陷，很容易被滥用。例如，股东财产和公司财产的分离使得“内部人控制”现象便成为可能，从而损害股东利益；又如，有限责任使得股东利用有限责任逃避责任，侵害公司债权人的利益。另外，“资本多数决”规则，使得大股东有机会利用资本优势损害公司及少数股东的利益。
在我国，关联交易的产生尚有一些特殊原因：
（一）公司法人内部治理的缺失。公司法人内部治理结构作为平衡现代公司利益相关者之权益的基本规范，应包括两个关注点：一是股东权的保护与股东的平等待遇，二是董事会的监督与董事会的责任。
尽管我国实行现代企业制度多年，但很多企业在内部治理方面是“形似神离”，这点在上市公司中得到充分的体现。管理层对证券市场功能的认识偏差，导致上市公司“重融资轻治理”现象积疴难返、疾重难治。很多上市公司都是从国有企业通过剥离生产性资产改组而来，和控股母公司在人事任免、生产、销售和管理方面都存在“混同”的现象，有的甚至就是“一套班子，多块牌子”，母公司很容易通过关联交易，操纵上市公司，使其成为母公司的提线木偶，损害了债权人和其他股东的权益。而由于股权分置和一股独大，对小股东和债权人的损害在公司内部无法得到有效的监督和纠正。
（二） 公司的外部治理不完善。公司的外部治理结构是指当股东对该公司不满时，可以在市场上抛售所持的股票。这样，当股价下跌到一定程度，市场必然引入新的投资者收购这家企业，更换公司的权力层和管理层。但是，由于目前国有股不能流通，股权过分集中，外部治理结构就无法发挥作用，公司的管理层就受不到来自外部的约束。因此，我国上市公司的资产重组多以协议收购为主，这也给关联交易提供了存在的基础。
（三）公平竞争的缺失。成熟的市场经济，是经营主体之间是自由、公平和充分的竞争，任何限制竞争的行为和不正当竞争的行为都受到严格监管和限制。但现阶段，由于地区经济发展不平衡，很多地方为了吸引投资，竞相提供诸如税收减免等方面的优惠，这样，企业就可以通过关联交易，将成本和利润在不同的税负地区之间相互调剂，从而避税，形成所谓的“税收洼地效应”，尽管税法对此也有所调整，但其征收和监管难度很大。
通过比较分析，我们可以发现，在国外，关联交易是在跨国公司、母子公司制及总分公司制得到广泛运用时出现的。在西方发达国家，关联交易常常用于节约交易成本和合理避税。在亚洲的一些家族企业和官营企业中，关联交易则被用作在母公司与子公司之间转移利润或掩盖亏损。
三、关联交易的主要表现形式
从性质上看，关联交易可以分为公平的关联交易和不公平的关联交易，前者具有降低交易成本，提高企业竞争力的作用；后者则会损害其他利益方的合法权益，也是法律法规作要进行规范和限制的。不公平的关联交易主要有如下几种表现：
（一）人格混同。由于关联企业之间在人事、财务、生产、销售等经营方面存在依附关系，被控制的企业往往没有自己独立的组织机构，或者和控制公司是“一套班子，多套牌子”，也没有自己的经营场所。因此，控股公司可以完全根据自身的利益操纵关联交易的条件。
（二）资本抽逃。我国实行的法定资本制度，遵循资本限额、资本不变和资本维持三原则，旨在保证公司的赔偿能力 ，对此《公司法》还明确规定了有限责任公司成立所必须的最低注册资本限额和抽逃资本的法律责任。法虽有明文规定，但很多关联企业在注册成立后，控股公司便通过各种方式抽逃下属企业的注册资金。尽管资本金的多寡和公司的赔偿能力之间并没有直接的正相关关系，但资本金的抽逃至少增大了债权债务双方之间的信息不对称程度，也表明了公司出资人对公司的信心和责任削弱。
（三）利益输送。交易的一方缺乏独立谈判的能力，导致交易条件往往显失公允。控制方企业往往可以按照其单方面的利益需求，将成本和费用通过合同交易方式转移给对方，从而操纵利润。
（四）交易虚假。很多关联企业之间通过签订虚假合同和交易，捏造营业收入和盈利能力。中国的“银广夏”、“蓝田”、美国的安然等公司无不是通过虚假的关联交易，凭空捏造其收入增长的事实，欺骗投资者。而一些企业在面临债权人的追索时，利用合同进行不对价交易，转移公司资产。甚至直接或授意另一从属公司与被执行公司虚构债权债务关系，使被执行公司财产转移到关联公司其他公司名下，或者在参与分配时占有较大份额。
四、关联交易对银行信贷安全的影响
银行贷款作为目前企业最主要的融资来源，企业之间不公平的关联交易往往对银行贷款安全构成了很大的威胁。不正当关联交易对银行贷款安全的影响主要包括：
1、 信用膨胀、授信过度。有时从单个企业的贷款量看，可能并不会大，但关联企业成员往往串通其他成员，隐名获取贷款，规避法律，而且被控制企业缺乏持续经营能力，因此，从关联企业的整体上看，就会存在授信过度的问题。
2、 担保虚化。担保制度可使债权的效力扩及债务人之外的第三人，提供第二还款来源，转移债权人债的风险，为贷款债权提供安全屏障。表面上看，关联企业担保是两个独立法人主体之间的独立行为，对贷款是有保证作用的。但由于关联和控制关系，被控制的一方对担保的做出和履行与否完全取决于控制方，因此，它对控制企业的担保效力和担保能力都存在很大的问题。
3、 信息失真，风险信号钝化。其一，借款人财务信息不真实、不可靠，银行在放款时无法准确判断贷款风险。其二，关联交易的隐秘性，使得银行无法监控借款用途。其三，贷款检查失效，风险预警钝化。
4、 逃废债务。在企业无法偿还债务时，关联交易也是逃废债的重要途径。 控制方企业往往通过前述的抽逃资金、剥离资产、悬空债务、转移财产等道德异化行为，使得金融机构面临这样一种困境：碍于法人人格独立原则，无法向转移资产的幕后关联企业直索还款责任。于是，大量的贷款无法得到有效回收，金融机构蒙受极大损失。
五、国外对关联交易的法律控制
关联交易所导致的利益矛盾和冲突引起了人们的重视，世界各国都对此有深入研究，并在法律和其他方面有相应的制度安排。
（一） 揭开公司面纱原则（the principle of lifting the veil of the corporation’s）
日益增长的现代商业社会的复杂性，使人们认识到将每个公司都看作独立法人的传统观点与公司集团通过复杂的组织结构完成统一商业任务的现实之间存在着矛盾，揭开公司面纱理论因此而产生 。这一理论旨在突破有限责任原则的严格限制，用现实的态度来解决集团公司所产生的法律问题。
揭开公司面纱的核心是否定子公司的独立人格，在此基础上，让母公司对子公司的债务承担责任。判决的基础和依据主要有包括：1、代理。2、母公司的不当行为。3、母公司对子公司的充分控制。4、资产和事务的过度混合。即子公司与母公司的资产和事务混合在一起，自己没有独立的财产和对事务的决策权。5、公平和合理的考虑。
（二） 深石原则(deep-rock doctrine)
又称“从属求偿”原则，是美国对揭开公司面纱理论的深化和具体运用。其含义是指在破产程序中分配破产财产时，将债务人的关联公司作为债权人的求偿予以推迟，直到其他债权人得到偿付后，再将破产财产的余额用来清偿关联公司的债务。国内有的学者也称之为“次级债权”原则。
股东对破产企业的债权是否适用深石原则，取决于三个条件：母公司完全控制了子公司；母公司对子公司有欺诈、不当或不公平的行为；母公司的行为损害了子公司债权人的行为。一句话，子公司实质上仅仅是母公司的工具，而非独立存在的民事主体。具体表现为：（1）子公司资本显著不足；（2）母公司对子公司之控制权行使，违反了受托人之诚信义务；（3）母公司无视子公司独立人格而违反公司法规范性之规定；子公司缺乏完整的财务记录；（4）资产混同或不当流动。
深石原则作为公司债权理论的一个里程碑，有助于遏制控股股东的不当行为。但该原则是建立在十分抽象的公平原则基础之上，缺乏法律规范要求的可操作性，至今还没有比较明确具体的适用标准，是否适用以及如何适应更多的是依据法官的心证。
（三） 控股股东的诚信义务原则
诚实信用原则作为民商法的一项基本原则，反映了市场经济秩序的要求，是保障市场有规则有秩序运行的重要法则。因此，这项原则被一些学者称为民商法中的“帝王条款” 。
在普通公司法中，董事被认为是公司的受托人（trustee）,因此，董事对公司负有诚信义务。但股东是否对公司负有诚信义务呢？过去一般认为，股东不必负此义务。但近年来这种看法已经逐渐改变。对控股股东科以诚信义务已成为西方国家保护从属公司及少数股东的一种重要方式。
关于印发中药天然药物综述资料撰写格式和内容技术指导原则的通知
国家食品药品监督管理局
关于印发中药天然药物综述资料撰写格式和内容技术指导原则的通知
国食药监注[2007]213号
各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局（药品监督管理局）：
为规范和指导中药、天然药物研究工作，保证研发质量，国家局组织制定了《中药、天然药物综述资料撰写的格式和内容的技术指导原则——对主要研究结果的总结及评价》、《中药、天然药物综述资料撰写的格式和内容的技术指导原则——药学研究资料综述》、《中药、天然药物综述资料撰写的格式和内容的技术指导原则——药理毒理研究资料综述》、《中药、天然药物综述资料撰写的格式和内容的技术指导原则——临床试验资料综述》，现予印发，请参照执行。
国家食品药品监督管理局
二○○七年四月十五日
中药、天然药物综述资料撰写的格式和内容的技术指导原则
——对主要研究结果的总结及评价
目 录
一、概述
二、撰写格式和内容
（一）中药、天然药物新药申请
1．申请临床试验
1．1品种概况
1．2主要研究结果总结
1．3综合分析与评价
2．申请生产
2．1品种概况
2．2主要研究结果总结
2．3综合分析与评价
（二）已有国家标准的中药、天然药物的申请
1．品种概况
2．主要研究结果总结
3．综合分析与评价
三、参考文献
四、著者
中药、天然药物综述资料撰写的格式和内容的技术指导原则
——对主要研究结果的总结及评价
一、概述
《中药、天然药物综述资料撰写的格式和内容的技术指导原则—对主要研究结果的总结及评价》（简称指导原则），是根据《药品注册管理办法》等相关要求而制订。
本指导原则针对中药、天然药物研发立题目的与依据、主要研究结果的总结、综合分析与评价等方面，对申报资料格式与内容进行规范并做出一般性的要求。该资料是对药学、药理毒理和临床研究综述资料的进一步总结和提炼，强调对各项研究结果及其相互联系的综合分析与评价。注册申请人需在“安全、有效、质量可控”这一药物研究和技术评价共同遵守的原则指导下，对申报品种进行综合分析与评价，以期得出科学、客观的结论。
不同注册分类的药品资料的撰写可参照本指导原则的一般要求，并结合品种的特点，在具体内容上有所侧重或取舍。
本指导原则分为中药、天然药物新药申请和已有国家标准的中成药和天然药物制剂的申请两部分。中药、天然药物新药申请部分又分为申请临床和申请生产两部分。
二、撰写格式和内容
（一）中药、天然药物新药申请
1．申请临床试验
1．1．品种概况
简述基本情况，包括：
药品名称和注册分类。如有附加申请，需进行说明。
处方（组成、剂量）、剂型、辅料组成、制成总量及规格。处方中是否含有毒性药材及十八反、十九畏配伍禁忌。毒性药材的主要毒性及日用量是否符合法定用量要求。以新的有效部位或有效成分制成的制剂，应说明有效部位或有效成分及其临床拟用剂量确定的依据。原料药、辅料的质量标准出处。是否有贵细药材、濒危药材，是否对原料来源进行过调研。
处方来源，申报的功能主治（适应症），用法用量及折合原料药量〔临床拟用量，按60kg体重计算的g（mg）/kg或g（mg）原药材/kg〕、用药特点，拟定疗程。
如为改变给药途径、改变剂型的品种，则需简要说明拟改剂型、给药途径的合理性依据，说明原标准出处，比较现标准与原标准的功能主治、日用原料药量是否一致。
是否有临床应用史，有无不良反应报道，相关的研究进展情况。
简述研发背景和研发过程，包括知识产权方面内容。
申报单位、全部试验单位（分别描述药学、药理毒理及临床试验单位）。
1．2．主要研究结果总结
1．2．1 药学
简述制法及工艺参数、中试研究结果和质量检测结果。若为改剂型的品种，说明现工艺和原工艺的异同及参数的变化情况。
简述质量标准中列入的鉴别和检查项目、方法和结果。阐述对毒性成分等的控制方法。说明含量测定指标、方法及含量限度。
简述稳定性考察方法及结果，说明直接接触药品的包装材料和容器。
1．2．2 药理毒理
简述药效学试验结果，重点说明支持功能主治（适应症）的试验结果。
简述一般药理学的试验结果。
简述急性毒性试验的主要结果，重点描述毒性反应，提供半数致死量（LD50）、最大耐受量（MTD）或最大给药量。
简述长期毒性试验的主要结果，包括受试动物，剂量组别，给药途径，给药周期，安全剂量、中毒剂量、毒性作用靶器官以及毒性反应可逆程度等。
简述致突变、生殖毒性、致癌试验结果。
简述过敏性、溶血性、刺激性及依赖性试验结果。
简述动物药代动力学（吸收、分布、代谢与排泄）的特征，提供主要的药代动力学参数。
1．2．3 临床
简述处方来源、应用、筛选或演变过程，说明处方合理性的依据。如按中医理论组方，应简述处方中君、臣、佐、使及各自功用，如有相关的临床应用经验，还应简述原临床适应病症、用法、用量、疗程、疗效及特点和安全性情况。
简述拟选择适应病症的病因、病机、治疗等研究现状及存在的主要问题；申请注册药物的特点和拟临床定位。
简述临床试验计划。若有不同期或阶段的临床试验，需要考虑不同试验的联系和区别，可围绕拟选适应病症，结合受试药物的特点，分析试验设计的合理性。如申请减或免临床研究，需说明理由。
1．3．综合分析与评价
根据研究结果，结合立题依据，对质量可控性、安全性、有效性及研究工作的科学性、规范性和完整性进行综合分析与评价。在完整地了解药品研究结果的基础上，整体把握申报品种对拟选适应病症的有效性和临床应用的安全性。综合分析药学、药理毒理和临床研究结果之间的相互关联，权衡临床研究的风险/受益情况，为是否或如何进行临床研究提供支持和依据。
1．3．1 质量可控性
根据处方组成、既往的临床应用经验和/或处方各组成药物临床应用背景以及现代研究进展，结合所拟定的适应病症，评价剂型选择、制备工艺及质量标准的合理性，分析工艺研究、质量标准研究与药品安全、有效的相关性，综合评价质量可控性。
1．3．2 安全性
根据中医理论、既往的临床应用经验、处方中各组成药物临床应用背景、现代研究进展以及拟选适应病症，结合药效学、毒理学及药代动力学等试验结果，对其安全性进行综合分析和判断。
根据药效学、毒理学及药代动力学等试验结果，明确安全剂量、中毒剂量、毒性靶器官及毒性反应可逆程度，分析药效学有效剂量与毒理学安全剂量的关系，以及与临床拟用剂量的倍数关系，判断安全范围，提示临床可能的不良反应和应关注的监测指标（包括安全性指标和药代动力学参数），综合评价安全性。
处方中含有毒性药材或毒性成分时，应结合工艺、质量标准研究情况，分析药学研究与毒理学研究的相关性，综合评价安全性。
当毒理学研究出现了与处方组成药物特点不相符合、难以解释的毒性反应时，应结合药学研究等情况和文献资料，分析其毒性产生的可能原因，综合评价安全性。
1．3．3 有效性
从中医理论、既往的临床应用经验、处方各组成药物临床应用背景、现代研究进展，药效学试验结果与临床拟选择适应病症的关系等方面，对申报品种的有效性进行综合分析和判断。
根据药效学试验结果说明有效剂量和/或起效剂量，为拟定临床试验剂量提供参考。如有药代动力学试验结果，应结合药效学试验结果，为拟定临床试验剂量与用药间隔提供参考。
综合评估申报品种对拟选适用人群的可能受益情况，评估可能存在的问题或风险以及预防措施。经过科学、合理的分析，做出其能否进行临床试验的评价。
2．申请生产
2．1．品种概况
简要介绍申报品种的基本情况，包括：
药品名称和注册分类。如有附加申请，需进行说明。
处方（组成、剂量）、剂型、辅料组成、制成总量及规格。明确处方中是否含有十八反、十九畏及毒性药材。毒性药材的主要毒性及日用量是否符合法定用量要求。原药材、辅料的质量标准出处。
处方来源，功能主治（适应症）。处方中君、臣、佐、使及各自功用（如非按照中医理论组方，可略）。用法用量、用药特点。
适应病症的病因、病机、治疗等研究现状及存在的主要问题；简述与国内外已上市同类品种的比较，申请注册药物的特点和临床定位。
如为改变给药途径、改变剂型的品种，则需简要说明所改剂型、给药途径的合理性依据，说明原标准出处，比较现标准与原标准的功能主治、日用原料药量是否一致。
是否有临床应用史，有无不良反应报道。
临床批件情况（获批件号和批准时间，批件中“审批结论”具体内容及完成情况）。
临床试验时间、临床试验病症、病例数。
临床试验负责单位，临床试验参加单位数目。
2．2．主要研究结果总结
2．2．1 药学
简述临床研究期间补充完善的药学研究结果。
明确临床研究前、后制备工艺的一致性。对于改剂型品种，说明现工艺和原工艺的异同。
简述质量标准内容及拟定的含量限度。说明非法定来源的对照品是否提供了法定部门的标定结果。
简述稳定性研究方法及结果。拟定的有效期。
2．2．2 药理毒理
简述临床研究期间补充完成的药理毒理研究结果。
根据药效学、毒理学和药代动力学试验结果，简述其药理毒理作用和药代动力学过程。
简述安全性试验得出的对临床试验安全性观察具有参考价值的结论。
2．2．3 临床
简述试验主要目的，随机、对照、盲法的设计与实施，诊断标准、纳入标准和排除标准关键内容，观察指标，疗效标准和评价方法；给药途径、剂量、给药次数、疗程和有关合并用药的规定；质量控制、数据管理及统计分析评价。影响疗效评价主要因素的组间均衡性分析。
简述临床试验有效性结果。应综合考虑以下因素：受试人群特征，包括人口统计学特征，疾病分级、其他潜在的重要变异，排除人群，特殊人群，讨论受试人群和上市后可能用药人群的区别；病例入选情况，研究观察周期，研究终点的选择是否合理；研究结果的临床价值/意义。
描述临床试验安全性结果。特别注意非预期的不良反应及不能肯定与试验药物无关的不良事件及其程度和转归。
简述试验过程中存在的问题及对试验结果的影响。
若有不同期或阶段的临床试验，需要考虑不同试验的联系和区别，可围绕适应症结合受试药物的特点，分析试验设计的合理性与试验结果的可靠性。
2．3．综合分析与评价
应将研究过程中的思路、方法、体会更多的体现在综合评价中，以突出申报品种的特点。根据研究结果，结合立题依据，对其的质量可控性、安全性、有效性及研究工作的科学性、规范性和完整性进行综合分析与评价。在完整地了解药品研究结果的基础上，整体把握对所选适应人群的有效性和安全性。综合分析药品研发过程中药学、药理毒理和临床研究结果之间的相互关联。在临床试验的合法性、设计的合理性评价的基础上，对所选适用人群的受益情况及临床应用后可能存在的问题或风险作出综合评估。
2．3．1 质量可控性
从质量可控的角度出发，分析质量标准的质控指标及限度与原料药、工艺及稳定性之间的关系，评价质量标准与安全性及有效性的联系。若毒理或临床研究中出现明显的毒性或不良反应，应进一步分析原因，说明相应的解决方法。
2．3．2 安全性
以临床试验结果为依据，结合受试人群特征及药理毒理试验结果，综合评价申报品种的安全性，归纳不良反应、注意事项和禁忌、特殊人群以及药物相互作用。分析可能的高风险人群。分析安全性问题对申报品种临床广泛应用的可能影响。
说明非预期的安全性问题并予以分析，同时还应说明是否对临床试验中出现的非预期不良反应进行了进一步的非临床安全性研究。
当临床研究出现不良反应或者出现无法确定与申报品种因果关系的不良事件时，要回溯药理毒理试验结果，并结合中医理论、既往的临床应用经验、处方组成药物临床应用背景、现代研究进展，对其安全性进行综合分析和判断，为临床安全用药提供参考。
2．3．3 有效性
以临床试验结果为依据，针对临床试验所选受试人群的特点，分析申报品种的疗效及特点。明确功能主治（适应症）。
评价整个试验过程中存在的问题及对试验结果的影响。
综合评估对所选适用人群的受益情况，评估广泛临床应用后可能存在的问题或风险以及预防措施。
（二）已有国家标准的中药、天然药物的申请
1．品种概况
简要介绍申报品种的基本情况，包括：
药品名称、国家标准的出处，申报品种的处方（组成、剂量）、剂型、辅料、制成总量及规格。处方中是否含有毒性药材及十八反、十九畏配伍禁忌。毒性药材的主要毒性及日用量是否符合法定用量要求。说明处方、日用原料药量与已有国家标准药品的一致性。是否附加申请非处方药。
申报单位。
2．主要研究结果总结
2．1．药学
说明生产工艺与原工艺的一致性。简述中试研究结果和质量检测结果。
说明原料、辅料法定标准出处。
简述质量标准中列入的鉴别和检查项目、方法和结果，说明含量测定指标、方法及含量限度。对新增或修订的内容应予说明。
简述稳定性考察方法及结果，说明直接接触药品的包装材料和容器、贮藏条件及拟定的有效期。
2．2．药理毒理
根据需要提供相关研究结果。
2．3．临床
质量标准及说明书中处方、功能主治、用法用量、不良反应、禁忌、注意事项是否与已有国家标准药品一致，如有修改之处，需说明理由。简述原药品不良反应报道。【成份】或【主要成份】中药味是否按照国家食品药品监督管理局公布的顺序排列。如附加申请非处方药，提供的说明书是否按照国家食品药品监督管理局批准的非处方药说明书格式和内容修订。
如需要进行临床研究，参考新药的格式和要求。
3．综合分析与评价
围绕药学、药理毒理以及临床等方面研究结果与已有国家标准药品进行比较、分析，评价与已有国家标准药品日用原料药量、工艺等方面的一致性，如有修改，应说明理由。同时，说明质量标准的完善情况。
三、参考文献
1．ICHharmonisedtripartiteguideline．OrganizationoftheCommonTechnicalDocumentfortheregistrationofpharmaceuticalsforhumanuseM4．
四、著者
《中药、天然药物综述资料撰写的格式和内容的技术指导原则》课题研究组
中药、天然药物综述资料撰写的格式和内容的技术指导原则
——药学研究资料综述
目 录
一、概述
二、撰写格式和内容
（一）中药、天然药物新药申请
1．申请临床试验
1．1主要研究结果总结
1．2分析与评价
2．申请生产
2．1主要研究结果总结
2．2分析与评价
（二）已有国家标准的中药、天然药物的申请
1．主要研究结果总结
2．分析与评价
三、参考文献
四、著者
中药、天然药物综述资料撰写的格式和内容的技术指导原则
——药学研究资料综述
一、概述
中药、天然药物药学研究资料综述撰写格式和内容的技术指导原则（简称指导原则），是根据《药品注册管理办法》等相关要求而制订。
本指导原则的制订旨在指导申请人规范对药学研究综述资料的撰写，引导申请人对药学研究结果及药学与药理毒理、临床等相关研究之间的相互联系进行分析与评价，关注药品研究的科学性和系统性，从而提高药品研究开发的水平。
药学研究内容包括原料药〔包括药材（含饮片）、提取物（含有效部位、有效成分）、化学药等〕的鉴定与前处理、剂型选择、制备工艺研究、中试研究、质量研究及质量标准的制订、稳定性研究（包括直接接触药品的包装材料或容器的选择）等。药学研究资料综述则是申请人对所进行的药学研究结果的总结、分析与评价。
本指导原则主要内容包括：新药申请和已有国家标准的中药、天然药物的申请；新药申请又包括申请临床研究和申请生产。
二、撰写格式和内容
（一）中药、天然药物新药申请
1．申请临床试验
1．1．主要研究结果总结
1．1．1 剂型选择及规格的确定依据
根据试验研究结果和/或文献，简述剂型选择及规格确定的依据。
1．1．2 制备工艺的研究
简述制剂处方和制法。若为改变剂型品种，还需简述现工艺和原工艺的异同及有关参数的变化情况。
简述制备工艺参数及确定依据，如：提取、分离、纯化、浓缩、干燥、成型工艺的试验方法、考察指标、辅料种类和用量等。
简述中试研究结果和质量检测结果，包括批次、投料量、辅料量、中间体得量（率）、成品量（率）。说明成品中含量测定成分的实际转移率。
评价工艺的合理性，分析工艺的可行性。
1．1．3 质量研究及质量标准
原料药、辅料的质量标准：
说明原料药、辅料法定标准出处。简述原料药新建立的质量控制方法及含量限度。无法定标准的原料药或辅料，说明是否按照相关技术要求进行了研究及申报，简述结果。
说明是否建立了中间体的相关质量控制方法，简述检测结果。
成品质量标准：
鉴别：简述质量标准中列入的鉴别项目、方法及结果，包括所采用的鉴别方法、鉴别药味、对照药材和/或对照品、阴性对照结果、方法是否具有专属性。对未列入质量标准的药味说明不列入质量标准（草案）正文的原因。说明对照品和/或对照药材的来源。
检查：说明检查项目、检查依据、检查方法及结果。并简述与安全性有关的指标是否建立了质量控制方法和限度，如：重金属及有害元素、有机溶剂残留量、农药残留量、黄曲霉毒素、大孔树脂残留物等。
浸出物测定：说明是否建立了浸出物测定方法，简述检测结果。
含量测定：说明含测指标的确定依据、方法学研究结果、样品测定的批次、含量限度制定的依据、对照品的来源及纯度等。
说明非法定来源的对照品是否按照相关技术要求进行了研究，简述研究结果。
简述样品的自检结果。
评价所制订质量标准的合理性和可控性。
1．1．4 稳定性研究
简述稳定性考察结果，包括考察样品的批次、时间、方法、考察指标与结果、直接接触药品的包装材料和容器等。需要进行影响因素考察的，还需简述影响因素的考察结果。评价样品的稳定性。
1．2．分析与评价
对剂型选择、工艺研究、质量控制研究、稳定性考察的结果进行总结，分析各项研究结果之间的联系。结合临床应用背景、药理毒理研究结果及相关文献等，分析药学研究结果与药品的安全性、有效性之间的相关性。评价工艺合理性、质量可控性，初步判断稳定性。
2．申请生产
2．1．主要研究结果总结
2．1．1 临床批件情况
简述临床批件内容，包括：批件号、批准时间、要求完成的内容等。简述针对批件要求所进行的研究结果。
2．1．2 生产工艺
明确临床研究前、后制备工艺的一致性。
若确需改变，说明改变的时间、内容及合理性，是否按照有关法规进行了申报。
简述中试样品的批次、规模、质量检查结果等，说明工艺是否稳定、合理、可行。
2．1．3 质量研究及质量标准
简述质量标准较临床前是否有完善和/或提高，并说明其内容及依据。
简述质量标准的主要内容。说明含量测定的批次、拟定的含量限度及确定依据。说明对照品的来源及纯度等。
说明非法定来源的对照品是否提供了法定部门的标定结果。
2．1．4 稳定性研究
简述稳定性研究结果，包括考察样品的批次、时间、方法、考察指标与结果、直接接触药品的包装材料和容器等。评价样品的稳定性，拟定有效期及贮藏条件。
2．1．5 说明书、包装、标签
明确直接接触药品的包装材料和容器，说明是否提供了其注册证和质量标准。简述说明书、包装、标签中【成分】、【性状】、【规格】、【贮藏】、【包装】、【有效期】等内容。
2．2．分析与评价
对制备工艺、质量控制、稳定性研究的结果进行总结，分析各项研究结果之间的联系。结合临床研究结果等，分析药学研究结果与药品的安全性、有效性之间的相关性。评价工艺可行性、质量可控性和药品稳定性。
（二）已有国家标准的中药、天然药物的申请
1．主要研究结果总结
1．1 生产工艺
简述生产工艺与原工艺的一致性。说明其工艺参数及确定依据。
简述中试生产样品的批次、规模、中间体得量（率）、成品量（率）等。
1．2．质量研究及质量标准
参照新药申请要求。
简述质量标准的主要内容，说明质量标准较原标准是否有完善和/或提高，对新增或修订的内容予以说明。
1．3．稳定性研究
简述稳定性研究结果，包括考察样品的批次、时间、方法、考察指标与结果、直接接触药品的包装材料和容器等。评价药品的稳定性，拟定有效期及贮藏条件。
1．4．说明书、包装、标签
明确直接接触药品的包装材料和容器，说明是否提供了其注册证和质量标准。简述说明书、包装、标签中【成分】、【性状】、【规格】、【贮藏】、【包装】、【有效期】等内容。
2．分析与评价
与已有国家标准药品比较，说明日用原料药量、工艺的一致性，说明质量标准的完善情况。评价质量可控性和药品稳定性。
三、参考文献
1．药品审评中心．2004年度药物研究技术指导原则起草和修订工作方案
2．中药新药研究的技术要求．国家药品监督管理局．1999年
四、著者
《中药、天然药物综述资料撰写的格式和内容的技术指导原则——药学研究资料综述》课题研究组
中药、天然药物综述资料撰写的格式和内容的技术指导原则
——药理毒理研究资料综述
目 录
一、概述
二、撰写格式和内容
（一）主要研究结果总结
1．研发背景
2．主要药效学试验
3．一般药理学试验
4．急性毒性试验
5．长期毒性试验
6．过敏性、溶血性、局部刺激性和依赖性试验
7．致突变试验
8．生殖毒性试验
9．致癌试验
10．动物药代动力学试验
（二）分析与评价
1．有效性分析及评价
2．安全性分析及评价
3．药代动力学特征分析及评价
4．药理毒理综合分析及评价
5．药理毒理与其它专业间的相关性分析
三、参考文献
四、著者
中药、天然药物综述资料撰写的格式和内容的技术指导原则
——药理毒理研究资料综述
一、概述
《中药、天然药物综述资料撰写的格式和内容的技术指导原则—药理毒理研究资料综述》（简称指导原则），是根据《药品注册管理办法》等相关要求，结合我国中药、天然药物研发的实际情况而制订。
本指导原则旨在规范中药、天然药物药理毒理综述资料的格式和内容，引导和提高药品注册申请人对新药研发过程及结果的综合分析能力和自我评价意识。
本指导原则根据中药、天然药物注册分类不同类别及药理毒理申报资料的要求，对申报临床的药理毒理综述资料统一进行规范。撰写时可按《药品注册管理办法》附件一中申报项目的不同要求撰写相应的内容。
本指导原则主要内容包括主要研究结果的综述以及分析与评价两大部分。
二、撰写格式和内容
（一）主要研究结果总结
对主要研究结果的总结建议按以下内容进行全面、简要的描述，建议对药效学和毒理学研究结果以列表的形式进行归纳总结，不宜对试验结果进行简单罗列，不必列出具体试验数据等。
1．研发背景
简要说明文献情况。如果有临床应用史，需描述有无不良反应报道及相关的研究进展情况。
简要说明前期是否进行过基础研究或筛选研究（主要指药效学筛选研究，如配伍或配比筛选等）。若有相关研究，简述主要研究结果。
简要说明是否有相关研究成果（奖项、论文、专利等）。
2．主要药效学试验
2．1．试验方法和结果总结
简要说明所选择的实验模型及其用于评价受试物功能主治的依据，重点描述主要药效学试验结果。可按照先主要、后次要，先体内、后体外的顺序描述，主要包括：动物、剂量组别（给药途径、剂量、频次、时间，与临床拟用量的倍数关系等）、对照组设立及主要试验结果等。建议将试验结果以列表方式表示（参见表1），也可自行设计表格。
表1 主要药效学试验总结
────────────────────────────────────────────
试验项目 模型/方法 途径 给药情况 起效剂量 与临床拟 主要试验结果
剂量/浓度 频次/时间 用量的关系 （有明确作用的结果）
────────────────────────────────────────────
1
2
3
．．．．．．
────────────────────────────────────────────
2．2 作用机制的研究
若对受试物进行了有关作用机制的研究，简述其主要研究结果。
若有相应的国内、外文献报道，简要描述主要文献结果。
3．一般药理学试验
简要描述动物、剂量组别（给药途径、剂量、频次、时间，相当于药效学剂量或临床拟用量的关系）及主要试验结果等。建议将试验结果以列表方式表示（参见表2），也可自行设计表格。
表2 一般药理学试验总结
────────────────────────────────────────────
试验项目 动物 给药情况 与药效学起效剂量/ 主要试验结果
选择 途径 剂量 频次/时间 临床拟用量的关系
────────────────────────────────────────────
精神神经系统：
一般行为
自主活动
机能协调
催眠协同
其它
────────────────────────────────────────────
心血管系统
呼吸系统
其它
────────────────────────────────────────────
4．急性毒性试验
简要描述不同种属动物及不同给药途径的急性毒性试验，包括动物、给药途径和给药剂量（与临床拟用剂量的倍数关系）。对试验结果的描述应包括：毒性反应（毒性反应类型及程度，出现时间、持续时间及恢复时间，出现毒性的最低剂量及剂量-毒性关系）；死亡情况（濒死动物症状，死亡时间，解剖及病理检查）；观察期结束时的肉眼或病理（肉眼观察有变化时）检查情况；半数致死量（LD50）或最大耐受量（MTD）等。尽量描述性别差异及毒性靶器官，并分析可能的致死原因。
5．长期毒性试验
简要描述不同种属动物（如啮齿类及非啮齿类）的长期毒性试验，包括动物种属、给药途径、剂量组别（与药效学剂量及临床拟用量的倍数关系）、给药周期及恢复期长短、主要观察指标及主要试验结果，如一般表现，体重，进食量，心电图，血液学，尿常规，血生化，骨髓象，脏器重量或系数，组织病理学检查；动物死亡情况，包括濒死症状、死亡动物检测结果；及其他检查结果等。
明确无毒剂量、中毒剂量及毒性靶器官，剂量-毒性及时间-毒性关系。
如果进行了毒代动力学研究，则应描述相应的试验方法和结果。
6．过敏性、溶血性、局部刺激性和依赖性试验
6．1．过敏性试验（全身主动/被动皮肤过敏试验）
简要描述试验方法，包括动物、剂量组别及对照组（包括阴性及阳性对照）、致敏方式（途径、剂量/浓度、频次、抗血清制备等）、激发方式（途径、剂量/浓度）。简要描述试验结果，包括全身过敏反应的发生率和严重程度、持续及恢复时间、死亡率等，以及被动皮肤过敏反应的抗体稀释度等。
6．2．溶血性试验
简要描述体外和/或体内试验方法、受试物（是否为临床拟用制剂，批次）、对照组的设立、试验结果（如溶血发生的时间及试管号）。
6．3．局部刺激性试验
6．3．1 血管及肌肉刺激性试验
简要描述试验动物、剂量组别、给药方式（途径、浓度、速度、频次）、观察时间及试验结果（如给药局部的肉眼观察、评分情况及组织病理学检查结果等）。
6．3．2 皮肤刺激性试验
简要描述完整及破损皮肤的制备方法、剂量组别及对照组别、给药方式（部位、面积、固定方法、剂量或浓度、给药频次）及试验结果（肉眼观察、评分、组织病理学检查结果，是否有全身毒性表现，毒性发生时间及消退时间等）。
6．4．依赖性试验
简要描述身体依赖性试验方法及试验结果，包括自然戒断试验、替代试验、催促试验、诱导试验等。
简要描述精神依赖性试验方法及试验结果，包括自身给药试验等。
7．致突变试验
7．1．微生物回复突变试验
简要描述菌株、剂量组别（包括空白对照、溶媒对照、阳性对照、加S9或不加S9及受试物组）、试验方法及试验结果等。
7．2．染色体畸变试验
简要描述细胞、剂量组别（包括空白对照、溶媒对照、阳性对照、加S9或不加S9及受试物组）、试验方法及试验结果等。
7．3．微核试验
简要描述动物、剂量组别（包括空白对照、溶媒对照、阳性对照）、给药途径、试验方法（如骨髓采样等）及试验结果等。
8．生殖毒性试验
8．1．一般生殖毒性试验
简要描述动物、剂量组别（与药效学剂量及临床拟用量的倍数关系）、给药途径、给药时间（如雌雄交配前连续给药时间及交配后继续给药时间）、观察指标及试验结果等。
8．2．致畸敏感期毒性试验
简要描述动物、剂量组别（与药效学剂量及临床拟用量的倍数关系）、给药途径及时期、观察指标及试验结果等。
8．3．围产期毒性试验
简要描述动物、剂量组别（与药效学剂量及临床拟用量的倍数关系）、给药途径及时期、观察指标及试验结果等。
9．致癌试验
9．1．短期致癌试验
简要描述不同的试验项目（如哺乳动物培养细胞恶性转化试验、小鼠肺肿瘤诱发短期试验）的细胞或动物、剂量组别、对照组（包括空白对照、溶媒对照、阳性对照）、给药方式（与细胞接触时间及培养时间，给药途径及时间）及试验结果等。
9．2．长期致癌试验
简要描述动物、剂量组别、对照组（包括溶媒或赋形剂对照，空白对照）、给药途径、给药时间及试验结果等。
对上述毒理学研究结果，建议将试验结果以列表形式表示（参见表3），也可自行设计表格。
表3 毒理学研究总结
────────────────────────────────────────────
试验项目 动物 给药情况 与药效学起效剂量/ 主要研究结果
选择 剂量 途径 频次/时间 临床拟用量的关系
────────────────────────────────────────────
急性毒性试验
长期毒性试验
特殊安全性试验
刺激性
血管刺激性
肌肉刺激性
皮肤刺激性
．．．．．．．
溶血性
过敏性
全身主动
皮肤被动
依赖性试验
────────────────────────────────────────────
致突变试验
回复突变
染色体畸变
微核试验
致畸试验
一般生殖毒
致畸敏感期
围产期
致癌试验
短期致癌
长期致癌
────────────────────────────────────────────
注：根据所进行的试验项目对表中内容进行填写，未进行的试验不必列出。
10．动物药代动力学试验
简要描述在不同种属动物（如啮齿类及非啮齿类）所进行的药代动力学试验，包括动物、剂量组别、给药途径、动物受试状态（麻醉或清醒）、生物样本测定方法、方法学确证（特异性、灵敏度、精密度、准确度、稳定性等，标准曲线，方法学质控情况等）。简要描述受试物和/或活性代谢物的药代动力学主要结果：吸收（生物利用度）、分布（血浆蛋白结合率、主要分布的组织或脏器）、代谢（主要代谢产物，原形药排泄率<50%的受试物的代谢研究情况）、排泄（主要途径、排泄率、排泄量及各排泄途径的总排泄量）及是否为线性动力学过程，并提供以下主要药代动力学参数：消除半衰期（T1/2）、表观分布容积（Vd）、血药峰浓度（Cmax）、血药达峰时间（Tmax）、血药浓度曲线下面积（AUC）、清除率（CL）等。
简要描述缓、控释制剂中主要活性成分的药代动力学的缓、控释特性。
对需要进行药代动力学研究的复方制剂，应简要描述其药物代谢动力学的相互作用结果。
（二）分析与评价
1．有效性分析及评价
重点分析主要药效学试验的量效关系（如起效剂量、有效剂量范围等）及时效关系（如起效时间、药效持续时间或最佳作用时间等），并对药理作用特点及其与功能主治的相关性进行综合评价。
2．安全性分析及评价
结合一般药理学试验结果，重点分析急性毒性和长期毒性试验中的毒性剂量反应关系（中毒及/或致死剂量、安全剂量或安全范围）、时间反应关系（毒性反应出现时间、持续时间、恢复时间）、中毒靶器官及毒性反应的可逆程度，或最大耐受量等。
受试物在试验浓度和/或剂量下是否具有溶血性、过敏性、局部刺激性及依赖性。
分析致突变、生殖毒性及致癌试验中出现的阳性结果的剂量反应关系，明确其毒性作用特点。
综合分析及评价各项安全性试验结果之间的相关性，种属和性别的差异性。如急性毒性试验之间、长期毒性试验之间、以及急性与长期毒性试验之间的毒性反应和靶器官的相关性；静脉注射的长期毒性试验与过敏性、溶血性及局部刺激性试验结果的相关性；体外试验与体内试验结果的相关性；啮齿类和非啮齿类动物毒性反应的差异性等。
3．药代动力学特征分析及评价
重点分析受试物和/或活性代谢物的药代动力学特征，如吸收速率和程度、药物分布的主要脏器、消除的主要途径、与血浆蛋白的结合程度等。评价受试物剂量与药代动力学参数的关系（是否为线性动力学过程）。
分析与评价缓、控释制剂中主要活性成分的药代动力学的缓、控释特性，以及复方制剂的药代动力学相互作用特性。
4．药理毒理综合分析及评价
分析主要药效学起效剂量与毒理学安全剂量的倍数关系，与临床拟用量的倍数关系，初步判断其安全范围。
分析药效学、毒理学与药代动力学结果之间的相关性。如药效作用部位、毒性靶器官及受试物分布和/或消除途径之间的关系，吸收速率与起效时间的关系，作用维持时间与药物消除速率的关系。
若试验结果之间、试验结果与文献报道之间相互矛盾，应分析其可能原因。
5．药理毒理与其他专业间的相关性分析
5．1．与药学研究的相关性分析
综合分析有效性和安全性与处方、工艺及质量标准之间的关系。
当毒理学研究出现了与处方中药材特点不相符合、而又难以解释的毒性反应时，应结合制备工艺，分析其毒性产生的可能原因，并阐明工艺的合理性。
总之，应结合药效学和毒理学研究结果，对所有可能影响有效性或引起安全性方面担忧的药学方面的因素加以考虑和分析。
5．2．与临床研究的相关性分析
分析药效学试验结果与拟定的功能主治的关系，主要药效学有效剂量或起效剂量与拟定的临床试验剂量的关系。
分析毒理学安全剂量与I期临床初始剂量的关系，提示供临床参考的毒性反应、毒性靶器官、中毒剂量和临床研究期间需监测的指标等。
分析动物药代动力学研究结果对临床人体药代动力学研究的参考意义。
三、参考文献
1．药品审评中心．2004年度药物研究技术指导原则起草和修订工作方案
2．2003年度中药、天然药物和化学药物有效性及安全性方面相关的指导原则（包括一般药理、急性毒性、长期毒性、溶血性刺激性、免疫毒性、药代动力学等）
3．中药、天然药物药理毒理专业审评意见撰写规范
4．中药、天然药物药代动力学会议纪要
5．新药申报资料形式审查要点
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