甲乙双方于2008年10月27日签订的《贷款债权转让协议》，将甲方声称受让自某公司的对丙所有的贷款债权转让给乙方，转让价款为140万。该贷款协议a条款规定：甲方同意自本协议签订之日起当日内，将本协议项下不良贷款债权的档案移交给乙方；b条款规定：自本协议签署生效之日起，甲方原所拥有的对丙债权的清收处置权利由乙方享有；c条款规定：乙方保证在本协议签署生效后，按照协议确定的时间、期限、金额和甲方指定的方式支付上述不良贷款债权的全部价款；d条款规定，本协议经甲、乙双方签字盖章并经乙方付清全部债权转让价款后生效。
甲方在双方签定债权转让协议前，已于2008年9月30日向人民法院提起诉讼向丙主张权利，乙方为甲方的诉讼委托代理人。其后，甲乙双方对人民法院和丙均隐瞒了双方已签定债权转让协议的事实，并继续对丙的诉讼活动。其后，甲对丙诉讼被二审法院发回重审。重审过程中，甲于2011年1月撤诉，撤诉同日，乙向丙发出债权转让通知。次日，乙将丙诉至人民法院。诉讼中，丙对乙提出已过诉讼时效抗辩，乙辩称其未过诉讼时效，理由是：1.甲乙双方于2008年10月27日签订的《贷款债权转让协议》d条款规定，本协议经甲、乙双方签字盖章并经乙方付清全部债权转让价款后生效，最后一笔5万元在2011年才最后付清，按合同约定，该合同自2011年付款完毕后始生效；2.合同法第八十条规定：债权人转让权利的，应当通知债务人。未经通知，该转让对债务人不发生效力。诉讼时效应自通知债权人之后开始起算。
债权转让合同的生效时间
1.关于合同中矛盾条款的效力判断 本案甲乙双方债权转让协议中，a、c条款规定合同自签署之日生效，d条款规定合同自乙方付清全部债权转让价款后生效。二者关于合同生效时间的描述不一致。
判断相互矛盾的条款何者为有效，要考察合同条款与合同其他条款的协调一致性，尤其是与合同主要条款之间的协调一致性。从合同内容来判断，更符合缔约者缔约时的本意、与合同宗旨相符合的条款，应为有效，反之则应为无效。本案所涉合同中，a条款是关于债权凭证交付的规定，b条款是关于债权转移的规定，c条款是关于付款的规定。上述约定是债权转让合同关于双方当事人主要权利义务的规定，属于债权转让合同的主要条款。按照合同约定，上述主要权利义务，均自合同签字之日起产生，尤其是b条款明确规定自合同签字之日起，所转让债权即告发生转移，合同的主要受让人即取得债权人地位。可见，合同自签署之日生效的约定与合同主要权利义务自合同签字之日产生的约定相吻合，体现了合同双方当事人订立合同的目的。反之，如果合同自乙方付清全部债权转让价款后生效成立，则合同关于上述主要权利义务的约定均不成立，双方当事人订立合同之目的亦告落空。可见，本案自合同签字生效的约定与合同的主要内容相一致，与合同订立的目的与宗旨相一致，为有效条款。
2.关于合同所附生效条件的效力判断 本案所涉合同之d条款，约定合同经甲、乙双方签字盖章并经乙方付清全部债权转让价款后生效，从性质上看，该约定是对合同所附生效条件的约定。
从甲乙双方所做约定来看，该合同所附生效条件显属无效条件。如按照该约定，在乙方未付清全部价款前，该合同应该尚未生效，甲乙双方之间就不应该产生任何合同权利义务，但在前述合同条款中，上述甲乙双方的权利义务，自合同签字之日起就已经产生，因此合同关于主要权利义务的规定已经否定了合同生效条件的效力。如果关于合同生效条件的约定成立，则合同关于主要权利义务的约定就不成立，合同也就不成立。当事人约定的这种使全部合同内容陷于矛盾之中的条件，称为“矛盾条件”，属于无效条件。
债权转让通知对诉讼时效的影响
1.关于合同法第八十条的效力 合同法第八十条规定：“债权人转让权利的，应当通知债务人。未经通知，该转让对债务人不发生效力。”
从该规定的语义角度分析，该规定的意思十分清楚：让与通知仅仅是债权转让对债务人发生效力的要件，并非债权转让在转让人与受让人之间发生效力的要件。因此，债权转让自债权转让合同生效时即已发生法律效力，受让人取得债权，转让人不得以未通知债务人为由对抗受让人。
从理论层面分析，赋予债权转让通知以债权转让生效要件违背一般法理。债权转让的铁律之一是，受让人自转让人处取得的债权，受所转让债权当时状态的约束，其效力范围不得大于转让前的效力。如果赋予债权转让通知以债权转让生效要件，则受让债权之诉讼时效自通知后始开始计算，不受转让债权诉讼时效状态之限制，其时效利益显然大于转让债权。这显然与受让债权之权利不得大于转让债权的原则是相悖的。不仅如此，债权转让通知如果有债权转让生效要件之效力，则债权人可以利用其来规避诉讼时效制度，将已过诉讼时效的债权转让给他人就可以重新获得时效利益，让已过诉讼时效的债权重新获得时效利益，不仅剥夺了债务人的时效抗辩权，对债务人极不公平，而且将直接导致债权诉讼时效制度被架空，从根本上摧毁诉讼时效制度。显然，受让债权之诉讼时效从转让通知始起算为诉讼时效制度所不容。
2.关于债权转让通知发生诉讼时效中断效力的条件 本案中，原告主张的债权让与通知不具有诉讼时效中断的效力。首先，诉讼时效中断，指的是在诉讼时效内发生了诉讼时效中断的事由，如果诉讼时效已经届满，则诉讼时效所给予当事人请求法院救济的时间已经完全经过了，不可能回过头来发生中断。而在本案中，甲乙双方于2008年10月27日签定债权转让协议，但直到2011年1月才向债务人发出债权让与通知，其诉讼时效本身已过，已经不可能发生中断了。其次，按照最高法院的相关司法解释，债权让与通知发生诉讼时效中断的条件是债务人在债权转让协议、债权转让通知上签章或者签收债务催收通知，或者原债权银行在全国或者省级有影响的报纸上发布有催收债务的债权转让公告或通知，而丙并没有在债权转让通知上签章也没有签收债务催收通知，甲方也没有在之前2年内发布有催收债务的债权转让公告或通知。
因此，本案中的债权转让通知不能发生诉讼时效中断的效力。
权利人怠于行使权利的主观样态
本案中，乙在甲与丙的债权纠纷中，担任甲的诉讼代理人，并且在甲对丙提起诉讼的第二日就从甲处购买了诉争债权。自购买债权之日起，乙已具备向被告主张权利的一切条件，且明知丙对该债权持有异议，但乙不仅未向丙主张权利，而且在长达2年零3个月的时间内隐瞒其已经购买诉争债权的事实，已经构成主观故意怠于行使权利。不仅如此，乙还作为代理人积极参与不再具有债权人地位的甲向被告主张债权的诉讼活动，其目的是诱骗丙在不知债权已经转移的情况下向不具有债权人地位的甲履行债务，恶意损害丙的合法权益，已经构成了恶意串通行为。对这种出于不法行为，在主观上恶意不行使权利，致使诉讼时效期间届满的，更应令其为自己之行为负责，承担诉讼时效经过之法律后果，以体现法律公平正义之基本要求。
（作者单位：国务院法制办）
关于印发β-内酰胺酶抑制剂抗生素复方制剂技术评价原则的通知
国家食品药品监督管理局
关于印发β-内酰胺酶抑制剂抗生素复方制剂技术评价原则的通知
国食药监注[2006]44号
各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局（药品监督管理局）：
近年来，国内自主开发的由β-内酰胺酶抑制剂与头孢类或青霉素类抗生素组成的复方制剂的申报量日益增加，且涉及多种组方、多种配比。抗生素与β-内酰胺酶抑制剂合理组方是解决细菌耐药性的有效手段之一。但如果盲目大量开发，则会加重抗生素的滥用，造成更严重的耐药性。国外对开发新的抗生素复方也持谨慎态度，近年来几乎未见新的抗生素复方品种上市。为加强β-内酰胺酶抑制剂抗生素复方制剂的注册管理，规范其注册的技术要求，我局制订了《β-内酰胺酶抑制剂抗生素复方制剂技术评价原则》，现予公布，请遵照执行。
由于对该类复方的认识和评价原则的建立是一个相对较长的过程，现已获得临床批件或获准上市的该类品种，未能完全按照该技术评价原则完成研究，其临床批件的要求也因批准时间的不同而存在差异。为了保证审评尺度的统一和对所有注册申请人的公正、公平，正确引导该类品种的研发，现将有关事宜通知如下：
一、对于已受理的目前尚未批准临床试验的此类品种，由我局药品审评中心以补充资料的方式将上述原则和要求通知注册申请人，待其完成相关临床前研究并符合要求后再批准进行临床试验。
二、对于此前已批准临床试验的此类品种，由我局药品审评中心以补充资料的方式将上述原则和要求通知注册申请人，要求其在临床试验中根据上述原则完善临床前和临床研究，申报生产时需一并提供所有研究资料。
三、对于已获准上市的该类品种，我局将另行通知生产企业，要求其根据上述原则完善临床前和临床研究，在申请再注册时提供相关研究资料。
四、对于业已完成临床研究且已申报生产的该类品种，在符合基本要求的前提下，可准予生产，并要求其根据上述原则完善临床前和临床研究，在申请再注册时提供相关研究资料。
附件：β-内酰胺酶抑制剂抗生素复方制剂技术评价原则
国家食品药品监督管理局
二○○六年二月六日
附件
β-内酰胺酶抑制剂抗生素复方制剂技术评价原则
一、一般原则
对于含β-内酰胺酶抑制剂的抗生素复方，评价的重点是其立题依据及组方和配比的合理性。相关评价原则包括：
（一）对于首次将某抗生素与某酶抑制剂组成的新组方品种。
1、应有充分的立题依据。
1）拟组方的抗生素已广泛地在临床上出现严重耐药，且耐药主要是由于细菌产生β-内酰胺酶而引起；
2）拟组方的抗生素在临床治疗上具有不可替代性；
3）拟组方的抗生素与酶抑制剂的药代动力学特征应基本吻合。
2、应有充分的临床前有效性和安全性试验依据提示组方和配比的合理性。
1）药效学试验应能充分提示复方对近期从多地区临床分离的耐药菌株的有效性，并且为合理配比；
2）毒理学试验应能充分提示复方与单药相比毒性未显著增加。
3、应通过规范的合理设计的临床试验证明立题的合理性。
（二）对于在已上市复方品种基础上增加新配比的品种。
1、应有充分明确的增加新配比的理由。
2、临床前应通过试验比较其与单药及已上市配比品种的有效性和安全性。
3、临床试验中应进行与已上市配比品种的比较研究，或针对所申报的特殊适应症进行研究。
二、具体技术要求
（一）对于首次将某抗生素与某酶抑制剂组成的新组方品种。
1、提供多地区、多中心、大样本、有代表性的流行病学调查资料，说明目前拟开发复方中的抗生素单药在我国的临床使用情况和耐药现状，并提供充分的证据说明该抗生素已在国内各地区广泛存在较严重的耐药并已严重影响了其单独使用的疗效。
2、提供依据说明拟组方的抗生素本身具有较强的抗菌活性和/或特殊的抗菌谱，在临床治疗当中具有其他药物或治疗方案不可替代的地位。
3、提供依据说明拟组方的抗生素与酶抑制剂在人体内的药代动力学特征是基本吻合的，如消除半衰期相近、分布相似、二者有效浓度能够共同维持足够的作用时间等，以保证其在体内的协同作用。
4、耐药菌产酶的具体亚型是本类药物开发与评价的主要关注点之一，因此需提供试验数据说明国内广泛存在的耐药菌株所产β-内酰胺酶的具体亚型，并证明其与所用酶抑制剂的抗耐药机制是吻合的。如耐药菌株同时产生多种亚型的酶，需说明所用酶抑制剂对多种酶亚型的作用情况。
5、药效学试验
5.1抑酶试验
选用不同亚型标准菌株和近2年临床分离菌株的β－内酰胺酶，研究拟用抗生素和酶抑制剂的不同配比对β－内酰胺酶的抑酶作用，并与单药进行比较，初步得出可能有效的配比范围。
5.2体外抗菌试验
在抑酶试验所得出的两单药配比的可能范围内，选取多个配比，进行MIC测定等，得出有效性较好的配比范围。试验结果应以抗生素单药量计算。
试验菌株：
由于抗生素耐药有地域性，而药品上市后的销售使用不受地域限制，因此只有在大多数地区均产生耐药的抗生素，才有必要与酶抑制剂组方，以恢复其抗菌活性。否则会增加细菌的选择性压力，加速耐药的产生。因此体外筛选试验所用产酶耐药菌株应具有广泛的地域代表性。建议在三个或以上地区的实验室进行体外抗菌试验，每个实验室试验菌株数不少于300株。
应有足够的有代表性的近2年临床分离的菌株以满足评价的需要。对复方中抗生素单药耐药的产β－内酰胺酶菌株不少于800株。根据抗生素的抗菌谱，所用菌株应有一定的分布比例。试验所用菌株都应有明确的来源证明。
为验证复方的抗耐药机理及便于比较，应采用一定数量的国际公认的标准产酶耐药菌株进行体外抗菌活性筛选。
体外抗菌活性的判断标准与指标：
根据将酶抑制剂与抗生素联合使用的目的，组方后应能使产酶菌由对抗生素耐药转为敏感。因此应明确体外配比筛选试验中细菌对药物敏感与耐药的判断标准，并提供相关依据；在MIC测定中，应以MIC90为判断敏感与耐药的主要指标。
5.3体内抗菌试验
针对体外抗菌试验所得出的有效性较好的几个配比(包括拟选配比两侧相邻的配比)，在动物感染模型上进一步比较体内保护效果，求出ED50，并对结果进行统计学比较，初步确定组方配比。试验结果应以抗生素单药量计算。
5.4阳性对照药的选择：
体外、体内药效学试验中应选择与所开发复方作用机制相同的、公认目前有效性较好的已上市复方制剂作为阳性对照药。
6、毒理试验
通过复方与单药比较的急性毒性、长期毒性等试验（特别是长期给药毒性），考察组方后毒性是否较单药增加。一般应采用啮齿类与非啮齿类两种动物进行长期毒性试验。
如果毒理学研究提示复方较单药毒性明显增加，还应提供药代动力学相互影响的试验资料。
7、临床试验
7.1入选病例标准：基于该类复方的立题依据，其临床试验入选标准应限定为同时满足以下标准的患者：
（1）符合组方中抗生素单药的适应症范围；
（2）使用组方中的抗生素单药治疗72小时无效；
7.2所有入选病例均须进行微生物学检查，经检查证明为对该抗生素单药耐药且对本复方敏感的细菌所造成感染的病例数必须满足评价的需求。
7.3结合微生物学和药代动力学研究结果综合评价，确定合适的用药剂量及用药间隔：抗生素与酶抑制剂的药代动力学/药效动力学应有良好的同步性。
（二）对于在已上市复方品种基础上增加新配比的品种应提供以下资料，以说明其合理性。
1、提出增加新配比的依据，如：现有配比不能完全满足临床需要、新配比在有效性或安全性上具有有临床价值的明显优势、新配比有特殊的适应症范围等。
2、提供新配比与已上市配比比较的体外、体内药效学试验资料（以原配比为阳性对照药），以体现新配比在药效学方面的优势；或提供针对所申报特殊适应症范围的药效学试验资料，并详细分析说明这些试验结果可能带来的临床意义或价值，以支持立题依据。
3、通过试验比较其与单药及已上市配比品种的急性毒性、长期给药毒性等，以说明其安全性。
4、临床试验：在产酶耐药菌感染的患者中进行与已上市老配比品种的比较研究，并能充分显示出新配比的优越性，或针对所申报的特殊适应症范围进行研究。病例数需满足统计学的要求。具体试验要求参见首次将某抗生素与某酶抑制剂组成的新组方品种。